相對(duì)于急性或者慢性疾病的治療，注射常用疫苗是種性價(jià)比高并且有益健康的預(yù)防方法。然而，并不是所有的疫苗像針對(duì)天花（牛痘）的疫苗那樣都是有效且容易給藥的。通常，在注射個(gè)純的抗原時(shí)，抗原沒(méi)有在注射部位被吸收，那么免疫反應(yīng)就失敗了。為了幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原，在疫苗研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中，將佐劑加入到抗原中。近幾年來(lái)，研究人員直于闡明佐劑在免疫效應(yīng)中發(fā)揮作用的機(jī)制。截至到2013年，常用的“資深”佐劑明礬的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。明礬似乎具有多條作用途徑，且每條作用途徑都能夠獨(dú)立提高抗原的免疫反應(yīng)。而油基佐劑油基佐劑（如弗式佐劑、原始型等）通常存在于些獸用疫苗的制劑中。不弗式佐劑（IFA）含有水包油乳劑，而弗式佐劑（CFA）含有被殺死的分枝桿菌。添加到佐劑中的分枝桿菌能夠吸引巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞到注射部位，這增強(qiáng)了免疫應(yīng)答。因此，弗式佐劑通常用于初次的疫苗接種，而不弗式佐劑適用于加強(qiáng)免疫。制藥公司正在開(kāi)發(fā)些新型的水包油乳劑，如MF59（Novartis），AS03（galxosmithkline），Advax（Vaxine Pty），和QS-21 /免疫刺激復(fù)合物（見(jiàn)后文）。病毒體由于廣泛使的明礬佐劑可以誘導(dǎo)局部炎癥，在過(guò)去的二十年里，已經(jīng)研究了多種用于提高明礬佐劑的應(yīng)用能力的技術(shù)（holzeret等，1996），。因此，其它可作為抗原載體系統(tǒng)的新型佐劑—病毒顆粒已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。病毒體含有來(lái)源于流感病毒的膜結(jié)合血凝素和神經(jīng)氨酸酶，這兩種物質(zhì)都能促進(jìn)抗原被抗原提呈細(xì)胞（APC）攝取并模擬天然免疫應(yīng)答（Gluck，1999）。新的實(shí)驗(yàn)佐劑在尋找新型和加安全的佐劑中，藥物公司利用新免疫學(xué)和化學(xué)創(chuàng)新開(kāi)發(fā)了幾種新的佐劑。下面就詳細(xì)介紹相關(guān)佐劑在感染和自動(dòng)免疫過(guò)程中的作用

TLRS相關(guān)佐劑
IC31是通過(guò)toll樣受體（TLR）- 9傳導(dǎo)信號(hào)的種雙組分合成佐劑。這種新型佐劑于2008年在流感疫苗聯(lián)合使用中進(jìn)行測(cè)試（riedlet等，2008）。其它四個(gè)，ASO4, ASO2A, CPG 7907和GM-CSF被用于些高度相關(guān)的疫苗，例如針對(duì)乳頭瘤病毒，乙型肝炎，和瘧疾（pichichero，2008）的疫苗。其他TLRS依賴性佐劑候選物還處于臨床研發(fā)階段，如rc-529、ISS、鞭毛蛋白和TLRS拮抗劑。ASO4和 ASO2A是葛蘭素史克（GSK）的佐劑。AS02的水包油型乳液中包含MPL和QS-21。ASO4能結(jié)合MPL與明礬。MPL是系列4′單磷酰脂A，它們?cè)谥舅崽娲某潭群臀恢蒙细饔胁煌Ｋ怯擅髂崽K達(dá)沙門(mén)氏菌R595的脂多糖（LSP）通過(guò)弱酸與堿水解處理，隨后進(jìn)行純化制備而來(lái)。非甲基化CpG二核苷酸的存在，是細(xì)菌DNA成為免疫刺激的原因。而脊椎動(dòng)物的DNA相比于細(xì)菌DNA含有相對(duì)較低的非甲基化CpG，因此脊椎動(dòng)物的DNA不會(huì)刺激免疫反應(yīng)。當(dāng)綴合蛋白抗原時(shí)，CpG的佐劑效應(yīng)增強(qiáng)。cpg7909是Coley制藥公司開(kāi)發(fā)的佐劑，其已經(jīng)在針對(duì)感染劑（例如乙型肝炎過(guò)敏原：Creticos等，2006）與腫瘤細(xì)胞（alexeevet等，2008；Kirkwood等，2009）的些疫苗中進(jìn)行了測(cè)試。新型佐劑 MF59是鯊烯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯（吐溫80）、脫水山梨醇油酸酯的亞微米 的水包油乳液。MF59在歐洲批準(zhǔn)使用并且發(fā)現(xiàn)存在于幾種疫苗中，包括流感疫苗。它也被允許其他公司使用，同時(shí)正在疫苗試驗(yàn)中積地進(jìn)行檢測(cè)。其他的水包油乳劑中包括賽比克油佐劑，佐劑65（自上世紀(jì)60年代開(kāi)始使用），和lipovant。QS-21，種原產(chǎn)于智利和阿根廷的皂樹(shù)皮天然產(chǎn)物（ghochikyan，2006）的佐劑，目前正在研究中。免疫刺激復(fù)合物（ISCOMs）具有蜂窩樣的結(jié)構(gòu)，其主要由皂樹(shù)皂甙、膽固醇、磷脂和抗原構(gòu)成。近期，人們的興趣集中在賦有佐劑特性的另個(gè)明確的天然結(jié)構(gòu)：細(xì)菌DNA。研究細(xì)菌DNA表明，非甲基化的CpG基序顯示5′嘌呤-嘌呤-CpG-嘧啶-嘧啶3′ （pu:嘌呤， A或G；Pyr：嘧啶,C或T）的核苷酸序列能夠被識(shí)別并且能夠激活免疫系統(tǒng)的細(xì)胞(Krieget等,1995)。這樣的基序允許免疫系統(tǒng)將自身的 DNA與病原體衍生的外源性DNA區(qū)分開(kāi)。CpG基序被發(fā)現(xiàn)能夠激活抗原提呈細(xì)胞，導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合體（MHC）和共刺激分子的上調(diào)，促炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-18）的分泌，以及開(kāi)啟T輔助細(xì)胞1（Th1）免疫。(Lipfordet等, 1997;Millan, 1998; Zimmerman, 1998).  特夫素自身 佐劑特夫素是種生理性的天然免疫刺激性四肽（蘇氨酸-賴氨酸-脯氨酸-精氨酸），是免疫球蛋白抗體重鏈分子在脾臟中被酶裂解的個(gè)片段。由于遺傳或者脾臟切除后的特夫素缺陷，導(dǎo)致其對(duì)由夾膜有機(jī)體如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌和沙門(mén)氏菌引起的某些感染的易感性增加。特夫素作為個(gè)自身免疫刺激分子，基于其生物學(xué)功能可以稱之為“自身佐劑”。

佐劑與適應(yīng)性和先天性免疫答應(yīng)
為了理解先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的聯(lián)系，幫助證實(shí)佐劑在增強(qiáng)對(duì)疫苗的特異性抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面的功能，應(yīng)該考慮以下幾點(diǎn)：先天免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)吞噬作用吞噬病原體。樹(shù)突狀細(xì)胞接著遷移到淋巴結(jié)，在那里T細(xì)胞（適應(yīng)性免疫細(xì)胞）等待激活它們的信號(hào)（Bousso和Robey，2003）。在淋巴結(jié)，樹(shù)突狀細(xì)胞處理被吞噬的病原體，然后通過(guò)將它們偶聯(lián)到主要組織相容性復(fù)合體上而在其細(xì)胞表面上表達(dá)作為抗原的病原體剪切物。佐劑能通過(guò)增強(qiáng)先天免疫應(yīng)答而導(dǎo)致適應(yīng)性免疫應(yīng)答增強(qiáng)。

佐劑和TLRS
免疫系統(tǒng)識(shí)別病原體廣泛共有的分子的能力，部分地歸因于在白細(xì)胞膜上表達(dá)的被稱為T(mén)LRS的特殊免疫受體的存在。TLRS 先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，并且是膜結(jié)合模式識(shí)別受體（PRRs），其負(fù)責(zé)檢測(cè)大多數(shù)（雖然肯定不是全部）抗原介導(dǎo)的感染（Beutler，2004）。事實(shí)上，些研究表明，在不存在TLRS的情況下，白細(xì)胞對(duì)些微生物組成例如脂多糖(Poltoraket等, 1998)不起反應(yīng)。TLRS至少有13種不同的形式，每個(gè)都有自己的特征配體。迄今描述的主要的配體（所有這些都引起佐劑效應(yīng)）包括許多進(jìn)化上保守的分子。TLRS活化導(dǎo)致對(duì)外來(lái)實(shí)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的事實(shí)解釋了為什么今天使用的疫苗佐劑模仿TLRS的配體進(jìn)行開(kāi)發(fā)。至目前為止，科學(xué)家已經(jīng)表征了四個(gè)適配器蛋白質(zhì): MyD88,Trif, Tram, 和 Tirap (也被稱為“Mal”) (Shizuo,2003). 這些動(dòng)員的蛋白質(zhì)是負(fù)責(zé)其他下游蛋白質(zhì)后來(lái)的激活, 包括蛋白激酶（ikki，IRAK1，IRAK4，和TBK1），從而放大信號(hào)，終導(dǎo)致協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)和其他轉(zhuǎn)錄事件的基因的上調(diào)或者抑制。

佐劑相關(guān)的疾病
佐劑誘導(dǎo)自身免疫性（自身炎癥）綜合癥–硅酮癥、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎癥，疫苗接種后現(xiàn)象都與以前接觸的個(gè)佐劑有關(guān)。此外，這四種疾病有個(gè)類(lèi)似的復(fù)雜的癥狀和體征，支持個(gè)共同的特性。Shoenfeld和 Agmon–Levin（2011）日前建議，這四種神秘的疾病應(yīng)該包括在種稱為“由佐劑誘導(dǎo)的自身免疫性（自身炎癥）綜合癥”（ASIS）的共同綜合癥下。作者提出幾個(gè)主要和次要的標(biāo)準(zhǔn)（雖然他們需要得到的驗(yàn)證）可能有助于對(duì)這個(gè)新定義綜合癥的診斷。因此， ASIA可能是提到的五個(gè)病癥的常見(jiàn)綜合癥。每個(gè)病癥積累的數(shù)據(jù)對(duì)環(huán)境佐劑的免疫應(yīng)答能提供個(gè)新的視角，以及對(duì)這些病癥的好的定義和診斷。此外，揭開(kāi)這個(gè)新定義綜合癥的發(fā)病機(jī)制可能有助于尋找預(yù)防性和治療性的干預(yù)。結(jié)論由于佐劑的副作用，無(wú)疑需要安全的佐劑納入未來(lái)的疫苗中。現(xiàn)代疫苗中應(yīng)用的純重組或者合成抗原的問(wèn)題是它們的免疫原性通常遠(yuǎn)比老式的活的或者死的疫苗差很多。這就產(chǎn)生了在這些疫苗中使用改進(jìn)的和有效的佐劑的需求（Petrovsky和Aguilar，2004）。毫無(wú)例外，明礬仍然是在世界上大多數(shù)國(guó)家批準(zhǔn)使用的人用佐劑。幸運(yùn)的是，大多數(shù)嚴(yán)重的副作用是比較少見(jiàn)的。因此，人類(lèi)急需安全和有效的佐劑，特別需要能夠刺激細(xì)胞（Th1細(xì)胞）免疫的安全無(wú)毒性佐劑。除了明礬其他的人用疫苗佐劑迄今已經(jīng)批準(zhǔn)使用，其中MF59是病毒疫苗，MPL、 AS04、 As01B和AS02A是針對(duì)病毒和寄生蟲(chóng)的感染，還有病毒顆粒乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒和甲型肝炎病毒，以及針對(duì)霍亂的霍亂毒素。

根據(jù)新型疫苗技術(shù)的其他需要是適合與粘膜遞送的疫苗、DNA疫苗、癌癥和自身免疫起使用的其他佐劑。這些領(lǐng)域的每個(gè)部分都是高度化的，具有對(duì)合適的佐劑技術(shù)的*需求。雖然存在爭(zhēng)議，但是TLRS對(duì)微生物配體的高靈敏性使得模仿 TLRS配體的佐劑成為增強(qiáng)抗原特異性疫苗對(duì)免疫記憶的總體效果的主要候選物。總之，所有的TLRS配體是佐劑但并不是所有的佐劑是TLRS配體。我們能夠得出結(jié)論，除了TLRS之外，很有可能還有其他未曾表征的佐劑將開(kāi)啟未來(lái)研究的領(lǐng)域。也許未來(lái)占據(jù)這些假設(shè)的受體的佐劑將繞過(guò)TLRS信號(hào)通路，以規(guī)避佐劑激活TLRS的常見(jiàn)副作用，例如局部炎癥和因?yàn)獒槍?duì)抗原的全身性免疫應(yīng)答而感到的全身不適感覺(jué)。當(dāng)然，這樣的問(wèn)題將是未來(lái)研究人員爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

總結(jié)：疫苗注射及給藥離不開(kāi)后被良好吸收，免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的識(shí)別直接影響到疫苗接種的效果，因此佐劑的作用不言而喻。如同句老話說(shuō)的那樣：任何事物都有兩面性，對(duì)佐劑的不良機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)明礬以及其他傳統(tǒng)佐劑其毒性和副作用較大，針對(duì)這問(wèn)題，除了對(duì)過(guò)去三種常見(jiàn)佐劑（鋁鹽，油基劑，和病毒劑）進(jìn)行改良外，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了TLRS的存在以及其機(jī)理并模仿這種機(jī)理開(kāi)發(fā)出佐劑。他們?cè)鰪?qiáng)了免疫應(yīng)答，提高了適應(yīng)性免疫的發(fā)生。正因?yàn)槿绱薚LRS佐劑獲得了科學(xué)家們的關(guān)注， 因?yàn)樗绻艹晒?yīng)用則可以大大改善疫苗的安全性。